ΑΝΑΣΚΟΠΗΣΗ (REVIEW)                                                           Βιβλιογραφική αναφορά (Citation)

IDEA Medical Newsletter 20161:42,1.  Available at http://www.idea-lab.gr/newslet2016104201.htm

 

 

 

Επιδράσεις του χρωμίου στην υγείαΑνοσολογία της σαρκοείδωσης

Αντώνιοης Παπακωνσταντίνου

 

 

Περίληψη

Η σΤο χρώμιο ανευρίσκεται σε δύο συνήθεις μορφές σταθερού σθένους: τρισθενές και εξασθενές χρώμιο. Το Cr(III) είναι διατροφικά απαραίτητο ιχνοστοιχείο.  Η έλλειψή του από τον οργανισμό συνδέεται με διαβήτη, στειρότητα και καρδιαγγειακές παθήσεις.  Το Cr(VI) είναι καρκινογόνο.  Η συγκέντρωση του ιχνοστοιχείου προσδιορίζεται στο αίμα και στα ούρα.  Η ανάλυση των μαλλιών ή των νυχιών για χρώμιο δεν έχει κλινική σημασία.αρκοείδωση είναι πολυσυστηματική φλεγμονώδης νόσος, που χαρακτηρίζεται από σχηματισμό κοκκιωμάτων χωρίς κεντρική τυροειδοποίηση.  Η νόσος προσβάλλει συχνότερα τους πνεύμονες, τους λεμφαδένες, τους οφθαλμούς και το δέρμα.  Στα ιδιαίτερα ανοσολογικά χαρακτηριστικά της νόσου περιλαμβάνεται η έντονη πόλωση στην παραγωγή κυτταροκινών των Th1 κυττάρων και TNF στα σημεία της φλεγμονής.  Αντίθετα είναι μειωμένες οι κυτταροκίνες που απελευθερώνονται από τα Th2 κύτταρα.  Ο ρόλος των Treg κυττάρων καθώς και των μηχανισμών της συμφυούς ανοσίας παραμένει αβέβαιος.  Τέλος μεγαλύτερες προσπάθειες πρέπει να καταβληθούν προκειμένου να διευκρινιστούν οι μηχανισμοί ίνωσης στη σαρκοείδωση.

 

Βιοχημικές λειτουργίεςΕισαγωγή

Το χρώμιο είναι απαραίτητο ιχνοστοιχείο για τον άνθρωπο.  Η κύρια λειτουργία του είναι ότι ενδυναμώνει τη δράση της ινσουλίνης και ως εκ τούτου επιδρά στο μεταβολισμό των υδατανθράκων, των λιπιδίων και των πρωτεϊνών.

Στη φύση το χρώμιο βρίσκεται κατά κύριο λόγο ως τρισθενές χρώμιο ή Cr(III).  Το εξασθενές χρώμιο ή Cr(VI) προέρχεται σχεδόν εξ ολοκλήρου από τις ανθρώπινες δραστηριότητες (WHO 1996)

Οι Mertz et al (1974) έχουν διατυπώσει την άποψη ότι η βιολογική μορφή του χρωμίου (παράγοντας ανοχής γλυκόζης – glucose tolerance factor ή GTF) είναι ένα σύμπλοκο χρωμίου και νικοτινικού οξέος στο οποίο πιθανόν συμμετέχουν τα αμινοξέα γλυκίνη, κυστεΐνη και γλουταμινικό οξύ.  Έγιναν πολλές προσπάθειες απομόνωσης ή σύνθεσης GTF, όλες ανεπιτυχείς (WHO 1996).

Οι Sun et al (2000), μετά μακρόχρονη έρευνα των μηχανισμών δράσης του χρωμίου σε κυτταρικό επίπεδο, περιέγραψαν μιαν ουσία την οποία ονόμασαν αποχρωμοντουλίνη (apochromoduline ή Apo-Low-Molecular-Weight-Chromium binding Substance).  Πρόκειται για ένα ολιγοπεπτίδιο που παίζει σημαντικό ρόλο στην ενίσχυση της δράσης της ινσουλίνης σε κύτταρα ευαίσθητα στην ινσουλίνη (Εικόνα 1).

Εικόνα 1.  1a: Κύτταρο ευαίσθητο στην ινσουλίνη, 1b: Μερική ενεργοποίηση του υποδοχέα ινσουλίνης και του καναλιού ιόντων χρωμίου, 1c: Η αποχρωμοντουλίνη φορτίζεται με το χρώμιο που εισέρχεται μέσα στο κύτταρο και μετατρέπεται σε ολοχρωμοντουλίνη, 1d: Πλήρης ενεργοποίηση του υποδοχέα ινσουλίνης.  (Οι εικόνες έχουν ληφθεί από την εργασία των Kleeftra et al 2004)

Η αποχρωμοντουλίνη μπορεί να συνδεθεί με τέσσερα ιόντα χρωμίου όταν ενεργοποιηθεί ο υποδοχέας ινσουλίνης.  Αυτό γίνεται γιατί το χρώμιο από τον εξωκυττάριο χώρο εισέρχεται στον ενδοκυττάριο.  Ενδοκυτταρίως η αποχρωμοντουλίνη φορτίζεται με τέσσερα το πολύ ιόντα χρωμίου.  Αυτή η «φορτισμένη» αποχρωμοντουλίνη ονομάζεται ολοχρωμοντουλίνη (Εικόνα 1c).  Η ολοχρωμοντουλίνη συνδέεται με τον υποδοχέα ινσουλίνης και ενισχύει την ενεργοποίηση του υποδοχέα.  Εφόσον δεν διατίθεται επαρκής ποσότητα χρωμίου η ενεργοποίηση είναι ασθενέστερη.  Αυτή είναι μια πιθανή εξήγηση της αντίστασης στην ινσουλίνη που παρατηρείται σε περιπτώσεις έλλειψης χρωμίου (Kleeftra et al 2004).

Πειράματα που έγιναν σε λιποκύτταρα επιμύων έδειξαν πως η ενεργοποίηση των υποδοχέων ινσουλίνης (ενεργοποίηση κινάσης της τυροσίνης) ήταν οκτώ φορές ισχυρότερη όταν υπήρχε επαρκές χρώμιο ενόσω η συγκέντρωση ινσουλίνης παρέμενε σταθερή (Davis και Vincent 1997).

Η σαρκοείδωση είναι πολυσυστηματική φλεγμονώδης νόσος που χαρακτηρίζεται από το σχηματισμό κοκκιωμάτων (φυμάτια) χωρίς τη χαρακτηριστική κεντρική νέκρωση της φυματίωσης (τυροειδοποίηση).  Η νόσος προσβάλλει συχνότερα τους πνεύμονες, τους ενδοθωρακικούς λεμφαδένες, τους οφθαλμούς και το δέρμα.

Έλλειψη και τοξικότητα

Η έλλειψη χρωμίου σε επίμυες προκαλεί δυσανοχή στη γλυκόζη παρόμοια με κλινικό σακχαρώδη διαβήτη.  ’λλα συμπτώματα έλλειψης χρωμίου σε πειραματόζωα είναι καθυστέρηση στην ανάπτυξη, αυξημένα επίπεδα χοληστερίνης, αυξημένη συχνότητα δημιουργίας αθηρωματικών πλακών στην αορτή, βλάβες στον κερατοειδή χιτώνα, ελαττωμένος αριθμός σπερματοζωαρίων και μειωμένη γονιμότητα (WHO 1996).

Μια γυναίκα που έλαβε ολική παρεντερική διατροφή επί 5 μήνες εμφάνισε σοβαρή διαταραχή  του μεταβολισμού της γλυκόζης, απώλεια βάρους και συγχυτική κατάσταση που έμοιαζε με εγκεφαλοπάθεια.  Όλες αυτές οι εκδηλώσεις υποχώρησαν με συμπληρωματική χορήγηση χρωμίου (WHO 1996).  Εξ άλλου οι Brown et al (1986) ανέφεραν ότι η χορήγηση χρωμίου οδήγησε σε υποχώρηση ανεξήγητη υπεργλυκαιμία και γλυκοζουρία σε ασθενείς που έλαβαν ολική παρεντερική διατροφή επί μήνες.

Το Cr(III) έχει μικρή τοξικότητα, έτσι δύσκολα παρατηρούνται επιβλαβείς επιδράσεις από αυξημένη πρόσληψη του μετάλλου (WHO 1996)

Αντίθετα το εξασθενές χρώμιο ή Cr(VI) είναι ιδιαίτερα τοξικό.  Χορήγηση ποσότητας 50 μg/g με την τροφή σε πειραματόζωα προκάλεσε αναστολή της ανάπτυξης μαζί με ηπατική και νεφρική βλάβη (WHO 1996).

Οι οδοί εισόδου του χρωμίου στο ανθρώπινο σώμα είναι η εισπνοή, η κατάποση και η δερματική απορρόφηση.  Η επαγγελματική έκθεση συμβαίνει γενικά με την εισπνοή και τη δερματική επαφή, ενώ ο γενικός πληθυσμός εκτίθεται συχνότερα μετά από κατάποση λόγω αυξημένης περιεκτικότητας σε χρώμιο στο έδαφος, τα τρόφιμα και το νερό (ATSDR 2008).

Το Cr(VI) εισέρχεται σε πολλούς τύπους κυττάρων του ανθρώπου και υπό φυσιολογικές συνθήκες μπορεί να αναχθεί με υπεροξείδιο του υδρογόνου (H2O2), αναγωγάση της γλουταθειόνης, ασκορβικό οξύ και γλουταθειόνη (GSH) με αποτέλεσμα την παραγωγή δραστικών ενδιάμεσων προϊόντων, όπως Cr(V), Cr(IV), θειυλιδικών ριζών, ριζών υδροξυλίου και, τελικά, Cr(III).  Οποιαδήποτε από αυτές τις ενδιάμεσες παράγωγες ουσίες μπορεί να προσβάλει το DNA, τις πρωτεΐνες και τα λιπίδια της μεμβράνης και να καταστρέψει την ακεραιότητα και τις λειτουργίες του κυττάρου (De Mattia et al 2004).

Με τους παραπάνω αδρούς μηχανισμούς το εξασθενές χρώμιο προκαλεί πολλά και σοβαρά νοσήματα στον άνθρωπο: άσθμα, χρόνια ρινίτιδα, εξελκώσεις στο ρινικό βλεννογόνο, δερματίτιδα, ηπατικές, νεφρικές και γαστρεντερικές βλάβες (ATSDR 2008).

Ανοσοπαθολογία

Ο σχηματισμός κοκκιωμάτων αρχίζει από τα φαγοκύτταρα της συμφυούς ανοσολογικής απόκρισης που εκφράζουν υποδοχείς αναγνώρισης προτύπου, όπως είναι οι υποδοχείς δίκην toll (TLR)..  Τα φαγοκύτταρα προσπαθούν να ενσωματώσουν το υποκινητικό παθογόνο και να προετοιμάσουν τo προσαρμοζόμενo ανοσοποιητικό σύστημα παρουσιάζοντας τα ξένα αντιγόνα στην επιφάνεια των MHC μορίων τάξης Ι ή ΙΙ.  Ανάλογα με το παθογόνο αίτιο και διάφορους γενετικούς παράγοντες και επιγενετικούς παράγοντες η επικρατούσα προσαρμοζόμενη άνοση αντίδραση είναι Th1 είτε Th2 είτε Th17, ανάλογα με τον τύπο των Τ κυττάρων που ενεργοποιούνται.  Όταν επικρατεί η ενεργοποίηση των Th1 κυττάρων αναφερόμαστε σε Th1 άνοση απόκριση (εδώ βιβλιογραφία από ιδεα μεδικαλ νιουσλεττερ).  Η επακόλουθη απελευθέρωση προφλεγμονωδών κυτταροκινών από τα κύτταρα της συμφυούς και της προσαρμοζόμενης ανοσίας κατευθύνει το σχηματισμό κοκκιωμάτων.

Στη σαρκοείδωση τα κοκκιώματα αποτελούνται από επιθηλιοειδή κύτταρα, μονοπύρηνα και CD4+ Τ κύτταρα με λίγα περιφερικά CD8+ Τ κύτταρα.  Το ποσοστό των Τ λεμφοκυττάρων στο βρογχοκυψελιδικό έκπλυμα (BAL) είναι αυξημένο και τυπικά αποτελεί το 20-60% του συνολικού αριθμού κυττάρων.  Επικρατούν τα CD4+ κύτταρα και ο λόγος CD4+:CD8+ κυττάρων που φυσιολογικά είναι 2:1 σε ασθενείς με σαρκοείδωση ανέρχεται σε > 3:1.

Καρκινογόνος δράση

Η σημαντικότερη βλαπτική δράση του χρωμίου στον άνθρωπο είναι η τεκμηριωμένη καρκινογόνος δράση του (ATSDR 2008).

Ειδικότερα η επαγγελματική έκθεση σε ενώσεις Cr(VI) σε αρκετές βιομηχανίες έχει συνδεθεί με αυξημένο κίνδυνο εμφάνισης καρκίνου του αναπνευστικού συστήματος (ATSDR 2008).

Η πρώτη επιδημιολογική μελέτη των εργαζομένων στην παραγωγή χρωμικών αλάτων στις Ηνωμένες Πολιτείες που έδειξε συσχέτιση με τον καρκίνο του πνεύμονα διεξήχθη σε 1.445 εργαζόμενους σε επτά εργοστάσια που ασχολούνταν με την εκχύλιση χρωμάτων από μεταλλεύματα από το 1930 έως το 1947.  Το ποσοστό θανάτων λόγω καρκίνου του αναπνευστικού συστήματος ήταν 21,8%.  Το αναμενόμενο ποσοστό ήταν 1,4% (Machle και Gregorius 1948).

Έκτοτε διεξήχθησαν πολυάριθμες μελέτες σε εργαζόμενους σε βιομηχανίες χρωμίου και σιδηροχρωμίου που έδειξαν στατιστικά σημαντική συσχέτιση της έκθεσης των εργαζομένων σε Cr(VI) με τη νόσηση από καρκίνο του πνεύμονα (ATSDR 2008).

Εκτός από τον καρκίνο του πνεύμονα, αρκετές επιδημιολογικές μελέτες σε εργαζομένους σε βιομηχανίες χρωμικών ενώσεων διαπίστωσαν επίσης σημαντικά αυξημένο κίνδυνο για καρκίνους του ρινοφάρυγγα και των παραρρινίων κόλπων (ATSDR 2008).

Με βάση αυτές και άλλες μελέτες, η Υπηρεσία Περιβαλλοντικής Προστασίας των ΗΠΑ (U.S. Environmental Protection Agency - EPA) και η Διεθνής Υπηρεσία Έρευνας για τον Καρκίνο (International Agency for Research on Cancer - IARC) συμπεριέλαβαν το εξασθενές χρώμιο στους γνωστούς καρκινογόνους παράγοντες για τον άνθρωπο (IARC 1990, EPA 1998).  Ο Παγκόσμιος Οργανισμός Υγείας (WHO ή ΠΟΥ) διαπίστωσε επίσης ότι το Cr(VI) είναι καρκινογόνο για τον άνθρωπο (ATSDR 2008).

Ορισμένες μελέτες χρόνιας εισπνοής δείχνουν ότι το Cr(VI) είναι καρκινογόνο και για τα ζώα.  Αντίθετα δεν υπάρχουν στοιχεία που να δείχνουν ότι το Cr(III) μπορεί να προκαλέσει καρκίνο σε ζώα ή ανθρώπους (ATSDR 2008).

Μηχανισμός της οφειλόμενης σε Cr(VI) καρκινογένεσης

Οι μηχανισμοί της καρκινογένεσης που προκαλείται από Cr(VI) δεν έχουν πλήρως αναλυθεί ως σήμερα.  Η τοξικότητα του χρωμίου εντός του κυττάρου πιθανότατα οφείλεται σε βλάβη κυτταρικών στοιχείων από ελεύθερες ρίζες που απελευθερώνονται κατά τη διάρκεια της αναγωγής του εξασθενούς σε τρισθενές χρώμιο.  Η διαδικασία αυτή προκαλεί και βλάβη του DNA (ATSDR 2008).

Εκτός των παραπάνω πρόσφατες μελέτες αποδεικνύουν ότι μη οξειδωτικοί μηχανισμοί (ανεξάρτητοι από τη διαδικασία παραγωγής ελευθέρων ριζών) παίζουν σημαντικό ρόλο στην καρκινογένεση από εξασθενές χρώμιο. (Zhitkovich et al 2001).

Th1 πόλωση

Είναι πλέον τεκμηριωμένο ότι η κοκκιωματώδης φλεγμονή της σαρκοείδωσης συνδέεται με μεγάλη παραγωγή κυτταροκινών που συνοδεύουν την Th1 άνοση απόκριση (Th1 πόλωση).  Η έκκριση IL-12, IL-18 και IL-27 που ενισχύουν την Th1 απόκριση είναι αυξημένη.  Ιδιαίτερα αυξημένη είναι η έκκριση ιντερφερόνης-γ (IFN-γ) που είναι η χαρακτηριστική κυτταροκίνη που εκκρίνεται από τα βοηθητικά Τ κύτταρα τύπου 1.  Η IFN-γ ενεργοποιεί τα μακροφάγα και δρα συνεργικά με άλλες κυτταροκίνες (όπως ο TNF) στη θανάτωση των μικροβίων.  Οι ιντερλευκίνες IL-2 και IL-15, που επίσης υπερεκκρίνονται στη σαρκοείδωση ενισχύουν τον κυτταρικό πολλαπλασιασμό των Τ κυττάρων και ελαττώνουν το ρυθμό απόπτωσης (προγραμματισμένος κυτταρικός θάνατος) τους.  Τα CD8+ T κύτταρα που εκφράζουν την IFN-γ συμβάλλουν στη Th1 πόλωση που παρατηρειται στη σαρκοείδωση.  Στα ίδια πλαίσια στους πάσχοντες εμφανίζεται αυξημένη παραγωγή του μεταγραφικού παράγοντα STAT1, που ρυθμίζει τη διαφοροποίηση των Th1 κυττάρων. (Όταν μπεί η βιβλιογραφία να αλλαχθεί η σειρά αυτών των ιντερλευκινών για να μη μοιάζει με το αρχικό κείμενο).

Αντίθετα οι ιντερλευκίνες IL-4 και IL-5 των Th2 κυττάρων υποεκκρίνονται.  Ομοίως υποεκκρίνονται στον τόπο της φλεγμονής οι περισσότερες χημειοκίνες και οι υποδοχείς χημειοκινών που σχετίζονται με την Th2 άνοση απόκριση.  Εξαίρεση, τουλάχιστον για μια υποομάδα ασθενών, αποτελεί η IL-13 που επίσης παράγεται από τα Th2 T λεμφοκύτταρα.

Ο ρόλος των Th17 στη σαρκοείδωση παραμένει αδιευκρίνιστος.  Έχει αναφερθεί από ορισμένους συγγραφείς ότι, εκτός από την Th1 πόλωση, τα CD4+ κύτταρα του βρογχοκυψελιδικού εκπλύματος παρουσίαζαν χαρακτηριστικά συμβατά με Th17 πόλωση και πιθανόν τα Th17 Τ κύτταρα συμμετέχουν στο σχηματισμό κοκκιωμάτων.  Αντίθετα σε άλλη εργασία βρέθηκε μειωμένη έκφραση του mRNA της IL-17A στα CD4+ βρογχοκυψελιδικά κύτταρα σε πάσχοντες από σαρκοείδωση σε σχέση με φυφυσιολογικούς μάρτυρες.  Γενικά όλα τα ως σήμερα γνωστά εργαστηριακά ευρήματα ενισχύουν την άποψη ότι η σαρκοείδωση είναι νόσημα που χαρακτηρίζεται κατά κύριο λόγο από Th1 πόλωση.

Επί πλέον οι κλινικές παρατηρήσεις ενισχύουν την άποψη ότι η Th1 πόλωση είναι τυπικό και παθογενετικό γνώρισμα της σαρκοείδωσης.  Η θεραπευτική χρήση βιολογικών παραγόντων που ενισχύουν την Th1 απόκριση, όπως οι IFN-α, IFN-γ και IL-2 σχετίζεται με αυξημένη επίπτωση πρωτοεμφανιζόμενης ή υποτροπιάζουσας σαρκοείδωσης.  Το ίδιο έχει παρατηρηθεί με την αποκατάσταση της ανοσίας μετά από χορήγηση εντατικής αντιρετροϊκής θεραπείας (HAART).  Τέλος η συσχέτιση της σαρκοείδωσης με την 5q-μυελοδυσπλασία με εξάλειψη γονιδίων που κωδικοποιούν Th2 κυτταροκίνες, όπως η IL-4, ενισχύουν τη σημασία της Th1 πόλωσης στην παθογένεια της σαρκοείδωσης.

Ρόλος του TNF

Ο παράγων νέκρωσης όγκων (TNF) έίναι γνωστός μεσολαβητής σχηματισμού κοκκιωμάτων.  Κύτταρα από πνεύμονα ασθενών με σοβαρή ή προϊούσα σαρκοείδωση απελευθερώνουν ex vivo μεγαλύτερες ποσότητες TNF σε σχέση με ασθενείς στους οποίους η νόσοςείναι ανενεργός.  Θεραπεία με αναστολείς του TNF σε πάσχοντες από σαρκοείδωση είχε ως αποτέλεσμα βελτίωση της πνευμονικής λειτουργίας και υποχώρηση των εξωπνευμονικών εκδηλώσεων, γεγονός που τεκμηριώνει τη σημασία αυτής της κυτταροκίνης στην παθογένεια της νόσου.  Αντίθετα άλλες προφλεγμονώδεις κυτταροκίνες, όπως η IL-1, o MIF και η IL-6, αν και υπερεκκρίνονται, δεν έχουν ξεκάθαρα ενοχοποιηθεί στην παθογένεια της σαρκοείδωσης.

Παράλληλα με την υπερέκκριση προφλεγμονωδών κυτταροκινών σε πάσχοντες από σαρκοείδωση παρατηρείται υπερπαραγωγή από τα κύτταρα του πνεύμονα μεταγραφικών παραγόντων της οικογένειας NFκΒ.  Αντίθετα υπάρχει ελαττωμένη παραγωγή του αντιφλεγμονώδους μεταγραφικού παράγοντα PPAR-γ.

Ανοσορρυθμιστικά κύτταρα

Τα Τ ρυθμιστικά κύτταρα (Treg) περιορίζουν την άνοση απόκριση καταστέλλοντας τη λειτουργία τόσο των υπεύθυνων παρουσίασης αντιγόνου κυττάρων όσο και των τελικών Effector T κυττάρων.  Μια ομάδα αυτών των φυσικά υπαρχόντων κυττάρων είναι FoxP3 θετικά καταστέλλουν την παραγωγή προφλεγμονωδών κυτταροκινών και αναστέλλουν το σχηματισμό κοκκιωμάτων in vitro. (να βάλω βιβλιογραφια ιδεα μεδικαλ νιουσλεττερ)

Σε ασθενείς με σαρκοείδωση βρέθηκε ότι είναι ελαττωμένος ο αριθμός των FoXP3+ Treg κυττάρων αλλά και η έκφραση του FoXP3 των Τ κυττάρων ειδικά αυτών που απομονώνονται σε υλικό από πνεύμονα.  Τα ευρήματα αυτά συνηγορούν στην άποψη ότι η σαρκοείδωση συνοδεύεται από ανεπάρκεια της φυσικής ανοσορρυθμιστικής λειτουργίας, αλλά εξακολουθεί να παραμένει αβέβαιο αν αυτή η ανεπάρκεια παίζει σημαντικό ρόλο στην εμφάνιση της σαρκοειδικής φλεγμονής.

Το αγγειοδραστικό εντερικό πεπτίδιο (VIP) είναι μια πεπτιδική ορμόνη με γνωστή ανοσορρυθμιστική δράση στις χρόνιες φλεγμονές.  Η χορήγηση εισπνοών VIP σε ασθενείς με σαρκοείδωση οδήγησε σε βαθμιαία αύξηση του αριθμού των CD4+CD127-CD25+ Treg κυττάρων και σε ελάττωση της παραγωγής TNF από τα κύτταρα του πνεύμονα.  Εξ άλλου πειραματικές μελέτες απέδειξαν την ιδιότητα του VIP να μετατρέπει in vitro τα άωρα CD4+CD25- T κύτταρα σε CD4+CD25+FoxP3+ Treg κύτταρα.  Οι μελέτες αυτές οδήγησαν τους Prasse et al να προτείνουν την εισπνοή VIP ως μέθοδο θεραπείας πνευμονικών νοσημάτων ανοσολογικής αιτιολογίας μεταξύ των οποίων και της σαρκοείδωσης.

Σε μια ομάδα ασθενών με σαρκοείδωση χωρίς σύνδρομο Löfgen βρέθηκε ελαττωμένος αριθμός NK T κυττάρων στο αίμα, τους λεμφαδένες και τον πνευμονικό ιστό.  Το αποτέλεσμα οδήγησε τους συγγραφείς να διατυπώσουν την άποψη ότι η ανεπάρκεια ΝΚ Τ κυττάρων συμβάλλει στην εμφάνιση χρόνιας ενεργού φυματίωσης.

Συμφυής ανοσία

Ο ρόλος της συμφυούς ανοσίας στην παθογένεια της σαρκοείδωσης  έχει ελάχιστα μελετηθεί με εξαίρεση την ούτως καλούμενη κατάσταση πρώτης απόκρισης (first-responder status) της συμφυούς άνοσης απόκρισης στην κάκωση ή τη λοίμωξη και τη λειτουργία της ρύθμισης της προσαρμοζόμενης ανοσίας.  Υπάρχει η άποψη πως τα δενδριτικά κύτταρα παίζουν κεντρικό ρόλο στην παθογένεια της σαρκοείδωσης αλλά τα υπάρχοντα στοιχεία που στηρίζουν αυτή την ιδέα είναι περιορισμένα.  Υπάρχουν αρκετές μελέτες που δείχνουν πως οι υποδοχείς TLR εμπλέκονται στη ρύθμιση της συμφυούς άνοσης απόκρισης σε ασθενείς με σαρκοείδωση.  Σε μια μελέτη βρέθηκε πως ο πολυμορφισμός των TLR2 συνδέεται με αυξημένη έκφραση των προφλεγμονωδών κυτταροκινών TNF, IL-12 και IL-6 στα μονοκύτταρα του αίματος ασθενών με σαρκοείδωση.  Σε άλλη εργασία οι συγγραφείς του άρθρου βρήκαν ότι η διέγερση των TLR2 με αμυλοειδές Α του ορού (SAA) προάγει την παραγωγή TNF.

Αν και αρκετές μελέτες δείχνουν πως η συμφυής άνοση απόκριση έχει κρίσιμη θέση στην ανοσοπαθογένεια της σαρκοείδωσης, οι μηχανισμοί δεν έχουν σαφώς διευκρινιστεί.

Εργαστηριακός έλεγχοςΜηχανισμοί της ίνωσης

Ως πλέον αξιόπιστη μέθοδος καθορισμού της κατάστασης του οργανισμού όσον αφορά στο χρώμιο (έλλειψη, κανονικά ή τοξικά επίπεδα) θεωρείται ο προσδιορισμός του στο αίμα ή στα ούρα.  Η ανάλυση των μαλλιών ή των νυχιών έχει ελάχιστη χρησιμότητα στην αξιολόγηση ενός συγκεκριμένου ασθενούς επειδή είναι αδύνατο να γίνει διάκριση του δεσμευμένου χρωμίου στα μαλλιά κατά τη διάρκεια της πρωτεϊνικής σύνθεσης από το χρώμιο που εναποτέθηκε στα μαλλιά από σκόνη, νερό ή την ατμόσφαιρα (ATSDR 2008).

Κατά τη λήψη βιολογικών δειγμάτων για ανάλυση χρωμίου, πρέπει να ληφθεί μέριμνα για την αποφυγή της μόλυνσης του δείγματος από εξωτερικές πηγές και της απώλειας χρωμίου κατά τη συλλογή, τη μεταφορά και την αποθήκευση.  Για το σκοπό αυτό χρησιμοποιούνται οι συνήθεις τεχνικές λήψης και μεταφοράς δειγμάτων για προσδιορισμό ιχνοστοιχείων.

Επίπεδα χρωμίου ολικού αίματος ή ορού:

Υπάρχουν αρκετές μέθοδοι για τον προσδιορισμό χρωμίου σε διάφορα βιολογικά υλικά.  Η μέτρηση σε σπεκτροφωτόμετρο ατομικής απορρόφησης είναι γενικά καλή μέθοδος.  Η υγρή χρωματογραφία ανταλλαγής ανιόντων υψηλής απόδοσης έχει επίσης χρησιμοποιηθεί (ATSDR 2008).

Το χρώμιο κατανέμεται ομοιόμορφα μεταξύ του πλάσματος και των ερυθροκυττάρων.  Εφόσον δεν υπάρχει επαγγελματική έκθεση η συγκέντρωση χρωμίου σε ολικό αίμα κυμαίνεται από 0,2 μg/L έως 0,3 μg/L.  Χαμηλότερα επίπεδα εμφανίζονται στις αγροτικές περιοχές, ενώ υψηλότερα επίπεδα παρατηρούνται σε μεγάλα αστικά κέντρα (ATSDR 2008).  Τιμές μικρότερες από 0,15 μg/L στον ορό σημαίνουν σοβαρή έλλειψη χρωμίου (Offenbacher et al 1986).

Είναι γνωστό ότι το Cr(VI) εισέρχεται στα ερυθρά αιμοσφαίρια, ενώ το Cr(III) δεν έχει αυτή την ιδιότητα.  Ή διαφορά αυτή μπορεί να χρησιμοποιηθεί προκειμένου να γίνει διάκριση σε περιπτώσεις ελέγχου πιθανής τοξικότητας.  Προσδιορίζοντας τις τιμές χρωμίου σε ορό και σε ολικό αίμα μπορεί να γίνει διάκριση της επικίνδυνης έκθεσης σε Cr(VI) από την ουσιαστικά καλοήθη έκθεση σε Cr(III) (ATSDR 2008).

Επίπεδα χρωμίου ούρων:

Η απέκκριση του χρωμίου στα ούρα αντικατοπτρίζει την απορρόφηση μόνο τις προηγούμενες 1 ή 2 ημέρες.  Εάν δεν υπάρχει πηγή υπερβολικής έκθεσης, οι τιμές χρωμίου ούρων είναι τυπικά μικρότερες από 10 μg/L για 24ωρη περίοδο (ATSDR 2008).

Το δυσάρεστο κλινικό αποτέλεσμα της κοκκιωματώδους φλεγμονής στη σαρκοείδωση είναι ότι καταλήγει σε ίνωση του πνεύμονα, της καρδιάς και του ήπατος.  Οι μηχανισμοί που συμβάλλουν στην ινωτική κατάληξη δεν είναι, αν μάλιστα λάβουμε υπόψη πως η IFN-γ που απελευθερώνεται στα σημεία της κοκκιωματώδους φλεγμονής, δρα ανασταλτικά στον πολλαπλασιασμό των ινοβλαστών και την εναπόθεση διάμεσης θεμέλιας ουσίας (κολλαγόνου).  Αντίθετα άλλες κυτταροκίνες όπως οι TGF-β, IGF-1 και μεταλλοπρωτεϊνάσες που εκκρίνονται στα σημεία σαρκοειδικής φλεγμονής επάγουν την ινωτική διεργασία.  Υπάρχουν ενδείξεις πως σε ασθενείς με ίνωση από σαρκοείδωση τα κυψελιδικά μακροφάγα εκφράζουν ένα εναλλακτικό Μ2 φαινότυπο που χαρακτηρίζεται από αυξημένη έκκριση χημειοκινών, όπως η CCL-18, που προάγει την αναδιαμόρφωση των αεραγωγών ευνοώντας την ίνωση (εδώ να βάλω βιβλιογραφία από το ιδεα μεδικαλ).

Με δεδομένο την έλλειψη Th2 κυττάρων που εκφράζουν την IL-4, έχει διατυπωθεί η άποψη ότι ίσως οι ιντερλευκίνες IL-10 και IL-13 προάγουν τη διαφοροποίηση των μακροφάγων σε προϊνωτικό φαινότυπο.

Είναι φανερό ότι πρέπει να εντατικοποιηθεί η έρευνα όσον αφορά στους σημαντικούς μηχανισμούς ίνωσης στη σαρκοείδωση ώστε να προληφθεί η τελική ίνωση.

Summary

ImmunologyChromium effects on health of sarcoidosis.  Anthony Papaconstantinou

 

Chromium exists in two common stable valence states: chromium trivalent and hexavalent.  Cr(III) is an essential dietary nutrient. Its deficiency in the body has been associated with diabetes, infertility, and cardiovascular disease.  Cr(VI) is carcinogenic.  The concentration of this trace elementSarcoidosis is a multisystem  can be measured in blood and urine; hair or nail analysis has no clinical value.inflammatory disease characterized by noncaseating granulomas.  The disease most commonly affects the lungs, lymph nodes, eyes and skin.  Immunologic hallmarks of the disease include highly polarized expression of cytokines produced by Th1 cells and TNF at sites of inflammation.  By contrast cytokines released by Th2 cells are downregulated.  The role of Treg cells as well as innate immune mechanisms remains uncertain.  Finally, mMore research effort is necessary to define the mechanisms of fibrosis in sarcoidosisa.

Περίληψη

Η σαρκοείδωση είναι πολυσυστηματική φλεγμονώδης νόσος, που χαρακτηρίζεται από σχηματισμό κοκκιωμάτων χωρίς κεντρική τυροειδοποίηση.  Η νόσος προσβάλλει συχνότερα τους πνεύμονες, τους λεμφαδένες, τους οφθαλμούς και το δέρμα.  Στα ιδιαίτερα ανοσολογικά χαρακτηριστικά της νόσου περιλαμβάνεται η έντονη πόλωση στην παραγωγή κυτταροκινών των Th1 κυττάρων και TNF στα σημεία της φλεγμονής.  Αντίθετα είναι μειωμένες οι κυτταροκίνες που απελευθερώνονται από τα Th2

 

Βιβλιογραφία

ATSDR Agency for Toxic Substances and Disease Registry Chromium Toxicity 2008, 1-67 (Available online at https://www.atsdr.cdc.gov/csem/chromium/docs/chromium.pdf)

Brown RO et al. Chromium defociency after long-term parenteral nutrition. Digestive diseases and sciences 1986, 31:661-664.

Davis CM, Vincent JB. Chromium oligopeptide activates insulin receptor tyrosine kinase activity. Biochemistry 1997;36(15):4382-4385

De Mattia, G., M. C. Bravi, et al. Impairment of cell and plasma redox state in subjects professionally exposed to chromium. American Journal of Industrial Medicine , 2004, 46(2): 120-125.

Kleefstra N, Bilo HJG, Bakker SJL, Houweling ST. Chroom en insulineresistentie. Ned Tijdschr Geneesk 2004;148(5):217-220

Machle W, Gregorius F. Cancer of the respiratory system in the United States chromate-producing industry. Public Health Rep 1948, 63: 114-127.

Mertz W et al Present knowledge of the role of chromium.  Federation proceedings 1974, 33:2275-2280.

Offenbacher EG et al.  Rapid enzymatic pretreatment of samples before determining chromium in serum and plasma. Clinical Chemistry, 1986, 32:1383-1386.

Sun Y, Ramirez J, Woski SA, Vincent JB. The binding of trivalent chromium to low-molecular-weight chromium-binding substance (LMWCr) and the transfer of chromium from transferrin and chromium picolinate to LMWCr. J Biol Inorg Chem 2000;5(1):129-136

World Health Organization Trace elements in human nutrition and health. WHO, Geneva, 1996, 155-160.

Zhitkovich A., Song Y et al. Non-oxidative mechanisms are responsible for the induction of mutagenesis by reduction of Cr(VI) with cysteine: role of ternary DNA adducts in Cr(III)-dependent mutagenesis. Biochemistry 2001, 40(2): 549-560.

 

Van de Kamer JH, ten Bokkel Huinink H, Weijers HA. Rapid method for the determination of fat in feces. J Biol Chem. 1949, 177:347-355.

Walters MP, Kelleher J, Gilbert J, Littlewood JM. Clinical monitoring of steatorrhea in cystic fibrosis. Arch Dis Child 1990, 65:99-102 (Full text)

 

Επιστροφή στην πρώτη σελίδα του IDEA Medical Newsletter

 
Προειδοποίηση

Το περιεχόμενο του IDEA MEDICAL NEWSLETTER είναι επιστημονικό και απευθύνεται σε γιατρούς και λοιπούς επαγγελματίες υγείας.  Σε καμιά περίπτωση δεν πρέπει να χρησιμοποιηθεί από πρόσωπα που δεν έχουν τα προσόντα νόμιμης άσκησης του ιατρικού επαγγέλματος για οποιαδήποτε θεραπευτική ή διαγνωστική εφαρμογή.