ΑΝΑΣΚΟΠΗΣΗ (REVIEW) Βιβλιογραφική αναφορά (Citation)

IDEA Medical Newsletter 20191:12,1. Available at https://www.idea-lab.gr/newslet2019101201.htm

ΕΙΚΟΝΑ 1. Σε πειραματόζωα, οι υποδόριες ενέσεις αργιλίου είχαν ως αποτέλεσμα ενεργοποίηση των αστροκυττάρων και της μικρογλοίας εντός του νωτιαίου μυελού και του εγκεφαλικού φλοιού με τελική έκβαση σημαντικά αυξημένη απόπτωση κινητικών νευρώνων (Shaw et al 2013).

Μέθοδοι περιορισμού της τοξικότητας του αργιλίου

Ανοσολογία της σαρκοείδωσης

Αντώνιοης Παπακωνσταντίνου

Περίληψη

Το αργίλιο (αλουμίνιο) έχει χρησιμοποιηθεί ευρέως τους δύο τελευταίους αιώνες σε υλικά συσκευασίας, δομικά υλικά, χρώματα, καλλυντικά, μαγειρικά σκεύη και φάρμακα. Όμως υπάρχουν ευρήματα που δείχνουν ότι η συγκέντρωσή του στον οργανισμό του ανθρώπου συνδέεται με νοσήματα του νευρικού ιστού (Alzheimer, αυτισμό κλπ.) καθώς και με τον καρκίνο του μαστού.

Στο άρθρο αναλύονται οι μέθοδοι περιορισμού της τοξικότητας του αργιλίου και δίνεται ιδιαίτερη έμφαση στη χρήση ζεολίθου και άλλων χηλικών παραγόντων.

Η σαρκοείδωση είναι πολυσυστηματική φλεγμονώδης νόσος, που χαρακτηρίζεται από σχηματισμό κοκκιωμάτων χωρίς κεντρική τυροειδοποίηση. Η νόσος προσβάλλει συχνότερα τους πνεύμονες, τους λεμφαδένες, τους οφθαλμούς και το δέρμα. Στα ιδιαίτερα ανοσολογικά χαρακτηριστικά της νόσου περιλαμβάνεται η έντονη πόλωση στην παραγωγή κυτταροκινών των Th1 κυττάρων και TNF στα σημεία της φλεγμονής. Αντίθετα είναι μειωμένες οι κυτταροκίνες που απελευθερώνονται από τα Th2 κύτταρα. Ο ρόλος των Treg κυττάρων καθώς και των μηχανισμών της συμφυούς ανοσίας παραμένει αβέβαιος. Τέλος μεγαλύτερες προσπάθειες πρέπει να καταβληθούν προκειμένου να διευκρινιστούν οι μηχανισμοί ίνωσης στη σαρκοείδωση.

Εισαγωγή

Το αργίλιο (aluminium) περιλαμβάνεται στα πιο άφθονα στοιχεία του φλοιού της γης, όπου αντιπροσωπεύει το 8% του συνόλου. Η έκθεση στο αργίλιο βαίνει αυξανόμενη καθώς η παραγωγή του αυξήθηκε ραγδαία τον 20ό αιώνα, φθάνοντας περίπου τα 15 εκατομμύρια τόνους στις αρχές της δεκαετίας του 1980. Η έκθεση του ανθρώπου στο αλουμίνιο έχει ομοίως αυξηθεί καθώς τόσο η διαλυτότητα όσο και η βιοδιαθεσιμότητα του μετάλλου στα φυτά και τους υδρόβιους οργανισμούς αυξάνεται λόγω της όξινης βροχής και των βιομηχανικών εκπομπών. Το αργίλιο είναι μέταλλο με μεγάλη ποικιλία χρήσεων σε υλικά συσκευασίας και δομικά υλικά, χρώματα, καλλυντικά (ανθιδρωτικά αποσμητικά κλπ.), μαγειρικά σκεύη και φάρμακα (αντιόξινα, εμβόλια κλπ.). Αυτό έχει ως τελικό αποτέλεσμα την αύξηση των ανθρώπινων επαφών με το μέταλλο και την επακόλουθη πιθανή επίδραση στους ανθρώπινους πληθυσμούς (WHO 1996).

Δεν υπάρχουν τεκμηριωμένα στοιχεία ότι το αλουμίνιο επιτελεί οποιαδήποτε ουσιαστική λειτουργία στα ζώα ή στον άνθρωπο (WHO 1996). Αντίθετα υπάρχουν σοβαρές ενδείξεις επί μισό αιώνα και πλέον, ότι υπάρχει ισχυρή σχέση μεταξύ της έκθεσης του ανθρώπου στο αλουμίνιο και της επίπτωσης της νόσου Alzheimer (McLachlan et al 1991). Νεώτερες μελέτες δείχνουν πιθανή σύνδεση της συγκέντρωσης αργιλίου με τον αυτισμό (Mold et al 2018) και άλλες παθήσεις του νευρικού ιστού. Επίσης υπάρχει ισχυρή συσχέτιση της συγκέντρωσης αργιλίου, και μάλιστα αυτού που περιέχεται στα ανθιδρωτικά αποσμητικά, με τον καρκίνο του μαστού (Pineau et al 2014).

Η εγκεφαλοπάθεια από αιμοκάθαρση (dialysis encehalopathy) παρατηρήθηκε σε σημαντικό αριθμό ασθενών με χρόνια νεφρική ανεπάρκεια υπό αιμοκάθαρση. Όπως αποδείχτηκε η νόσος είχε προκληθεί από υψηλή περιεκτικότητα σε αργίλιο του νερού που χρησιμοποιούσαν κατά την παρασκευή των διαλυμάτων. Τα προβλήματα αυτά εξαφανίστηκαν όταν άρχισαν να χρησιμοποιούν απιονισμένο νερό ελεύθερο αργιλίου (WHO 1996).

Η τοξική δράση του αργιλίου στο νευρικό ιστό έχει μελετηθεί και πειραματικά με σκοπό να διευκρινισθεί ο μηχανισμός της. Οι υποδόριες ενέσεις αργιλίου σε ποντίκια προκάλεσαν ενεργοποίηση των αστροκυττάρων και της μικρογλοίας που βρίσκονταν εντός του νωτιαίου μυελού και του εγκεφαλικού φλοιού με τελική έκβαση σημαντικά αυξημένη απόπτωση των κινητικών νευρώνων [Εικόνα 1] (Shaw et al 2013).

Παρά το γεγονός ότι η τοξική δράση του αργιλίου στον ανθρώπινο οργανισμό ελάχιστα σήμερα αμφισβητείται, η ανώτατη αποδεκτή τιμή του στο αίμα δεν έχει σαφώς καθοριστεί. Σε εργασία των Zeager et al (2012), οι οποίοι χρησιμοποίησαν στοιχεία από εργαστήρια που μετρούν αλουμίνιο στον ορό αίματος με μέθοδο ατομικής απορρόφησης στις ΗΠΑ, η ανώτατη αποδεκτή τιμή κυμαίνονταν από 5,41 mg/L έως 20 mg/L. Στα Ιατρικά Διαγνωστικά Εργαστήρια (Αθήνα) και στο συνεργαζόμενο εργαστήριο Proteomis (Βρυξέλλες) ως ανώτατη φυσιολογική καθορίστηκε η τιμή των 10 mg/L (Σπυράκου-Παπακωνσταντίνου 2019).

Μέθοδοι περιορισμού της τοξικότητας

# 1. Προσδιορισμός της συγκέντρωσης αργιλίου (αλουμινίου) στο αίμα. Εάν η τιμή αργιλίου του ορού υπερβαίνει τα 10 mg/L (μέθοδος GF-AAS) αυτό είναι ένδειξη υπερφόρτωσης του οργανισμού με αλουμίνιο (Zeager et al 2012). Σημειώνεται ότι ο κίνδυνος εμφάνισης τοξικότητας από αλουμίνιο είναι υψηλότερος σε άτομα με νεφρική ανεπάρκεια (WHO 1996).

#2. Αποφυγή προϊόντων που περιέχουν αλουμίνιο.

Περιγράφονται μερικές από τις συνηθέστερες πηγές πρόσληψης αλουμινίου και προτείνονται κάποιες εναλλακτικές προτάσεις:

- Ανθιδρωτικά αποσμητικά. Γενικά προτιμώνται τα αποσμητικά που περιγράφονται στη συσκευασία τους ως «ελεύθερα αλουμινίου» (aluminium free).

- Φύλλο αλουμινίου και μαγειρικά σκεύη αλουμινίου. Είναι σκόπιμο να αντικατασταθούν όλα τα μαγειρικά σκεύη αλουμινίου (και αυτά με επένδυση teflon) με σκεύη από γυαλί, σίδηρο ή ασφαλές κεραμικό. Επίσης είναι σκόπιμο αντί για αλουμινόχαρτο να χρησιμοποιείται κατάλληλο χαρτί.

- Φάρμακα και εμβόλια. Τα περισσότερα εμβόλια στην αγορά περιέχουν κάποια ποσότητα αλουμινίου, η οποία ποικίλλει ανάλογα με το εμβόλιο. Επίσης πολλά αντιόξινα φάρμακα περιέχουν υδροξείδιο του αργιλίου. Ο κίνδυνος από μια δόση εμβολίου είναι γενικά χαμηλότερος από το Ελάχιστο Επίπεδο Κινδύνου (Minimum Risk Level, MRL) του 1 mg/kg ημερησίως, όπως καθορίστηκε για το αλουμίνιο από τον Οργανισμό Τοξικών Ουσιών και Νόσων (Agency for Toxic Substances and Disease Registry). Ως MRL ορίζεται η ποσότητα μιας ουσίας η ημερήσια λήψη της οποίας δεν παρουσιάζει σημαντικό κίνδυνο ανεπιθύμητων ενεργειών (Becaria et al 2002). Πάντως η πλέον σημαντική ποσότητα πρόσληψης αργιλίου προέρχεται από τα αντιόξινα φάρμακα που αποδίδουν αρκετά γραμμάρια του μετάλλου καθημερινά. Αυτές οι ποσότητες επηρεάζουν την απορρόφηση άλλων στοιχείων από το γαστρεντερικό και οδηγούν βαθμιαία στην εναπόθεση αλουμινίου στο σκελετό (WHO 1996).

#3. Πρόσληψη πυριτίου

Αντίθετα από τη δράση του αλουμινίου, βρέθηκε πως η αυξημένη πρόσληψη διοξειδίου του πυριτίου (silica) από το πόσιμο νερό συνδέεται με μειωμένο κίνδυνο άνοιας. Το πυρίτιο ευνοεί την απέκκριση του αργιλίου από τα ούρα, επιτρέπει όμως στα απαραίτητα ιχνοστοιχεία, όπως ο σίδηρος και ο χαλκός να παραμείνουν στον οργανισμό (Rondeau et al 2009).

#4. Συμπληρωματική χορήγηση βιταμινών και αντιοξειδωτικών

Έχει αποδειχτεί πως η βιταμίνη C, η βιταμίνη Ε και το σελήνιο, αλλά και διάφορες φυσικές ουσίες ελαττώνουν τις τοξικές δράσεις του αλουμινίου στο Κ.Ν.Σ. (El-Demerdash 2004).

#5. Χορήγηση ζεολίθου και άλλων χηλικών παραγόντων

Ο ζεόλιθος είναι μικροπορώδες ένυδρο αργιλοπυριτικό ορυκτό με συμμετρικά τοποθετημένα μόρια αλάτων αργιλίου και πυριτίου που σχηματίζουν μια σταθερή και ανοικτή δομή δίκην κελιών μελικηρήθρας Το αρνητικό φορτίο μέσα στους πόρους εξουδετερώνεται από θετικά φορτισμένα ιόντα (κατιόντα) που προσροφά ο ζεόλιθος [Εικόνα 2]. Οι ζεόλιθοι έχουν χρησιμοποιηθεί στον καθαρισμό του νερού, στην απορρόφηση αερίων, στη γεωργία, στην ιατρική και πλέον πρόσφατα στη βιομηχανία συμπληρωμάτων διατροφής ως «αποτοξινωτές» (Karabahtsis 2012).

ΕΙΚΟΝΑ 2. Ο ζεόλιθος είναι ορυκτό με συμμετρικά τοποθετημένα μόρια αλάτων αργιλίου και πυριτίου που σχηματίζουν μια σταθερή και ανοικτή εξαγωνική δομή σαν κελί μελικηρήθρας. Το μόριο του ζεολίθου είναι αρνητικά φορτισμένο. Έτσι έλκει άτομα βαρέων μετάλλων θετικά φορτισμένα τα οποία προσροφά στο εσωτερικό του εξαμελούς δακτυλίου.

Σε μελέτη που έγινε το 2012 από τον Karabahtsis (2012) βρέθηκε πως η από του στόματος χορήγηση κονιοποιημένου ζεολίθου αύξησε την απέκκριση αργιλίου στα ούρα κατά 45%.

Τα Ιατρικά Διαγνωστικά Εργαστήρια (Αθήνα) και το εργαστήριο Proteomis (Βρυξέλλες) έχουν προγραμματίσει τη διενέργεια μελέτης με σκοπό να εξακριβώσουν αν η χορήγηση ζεολίθου (που κυκλοφορεί νόμιμα ως συμπλήρωμα διατροφής) μπορεί να ελαττώσει τα αυξημένα επίπεδα αργιλίου στο αίμα.

Η σαρκοείδωση είναι πολυσυστηματική φλεγμονώδης νόσος που χαρακτηρίζεται από το σχηματισμό κοκκιωμάτων (φυμάτια) χωρίς τη χαρακτηριστική κεντρική νέκρωση της φυματίωσης (τυροειδοποίηση). Η νόσος προσβάλλει συχνότερα τους πνεύμονες, τους ενδοθωρακικούς λεμφαδένες, τους οφθαλμούς και το δέρμα.

Ανοσοπαθολογία

Ο σχηματισμός κοκκιωμάτων αρχίζει από τα φαγοκύτταρα της συμφυούς ανοσολογικής απόκρισης που εκφράζουν υποδοχείς αναγνώρισης προτύπου, όπως είναι οι υποδοχείς δίκην toll (TLR).. Τα φαγοκύτταρα προσπαθούν να ενσωματώσουν το υποκινητικό παθογόνο και να προετοιμάσουν τo προσαρμοζόμενo ανοσοποιητικό σύστημα παρουσιάζοντας τα ξένα αντιγόνα στην επιφάνεια των MHC μορίων τάξης Ι ή ΙΙ. Ανάλογα με το παθογόνο αίτιο και διάφορους γενετικούς παράγοντες και επιγενετικούς παράγοντες η επικρατούσα προσαρμοζόμενη άνοση αντίδραση είναι Th1 είτε Th2 είτε Th17, ανάλογα με τον τύπο των Τ κυττάρων που ενεργοποιούνται. Όταν επικρατεί η ενεργοποίηση των Th1 κυττάρων αναφερόμαστε σε Th1 άνοση απόκριση (εδώ βιβλιογραφία από ιδεα μεδικαλ νιουσλεττερ). Η επακόλουθη απελευθέρωση προφλεγμονωδών κυτταροκινών από τα κύτταρα της συμφυούς και της προσαρμοζόμενης ανοσίας κατευθύνει το σχηματισμό κοκκιωμάτων.

Στη σαρκοείδωση τα κοκκιώματα αποτελούνται από επιθηλιοειδή κύτταρα, μονοπύρηνα και CD4+ Τ κύτταρα με λίγα περιφερικά CD8+ Τ κύτταρα. Το ποσοστό των Τ λεμφοκυττάρων στο βρογχοκυψελιδικό έκπλυμα (BAL) είναι αυξημένο και τυπικά αποτελεί το 20-60% του συνολικού αριθμού κυττάρων. Επικρατούν τα CD4+ κύτταρα και ο λόγος CD4+:CD8+ κυττάρων που φυσιολογικά είναι 2:1 σε ασθενείς με σαρκοείδωση ανέρχεται σε > 3:1.

Th1 πόλωση

Είναι πλέον τεκμηριωμένο ότι η κοκκιωματώδης φλεγμονή της σαρκοείδωσης συνδέεται με μεγάλη παραγωγή κυτταροκινών που συνοδεύουν την Th1 άνοση απόκριση (Th1 πόλωση). Η έκκριση IL-12, IL-18 και IL-27 που ενισχύουν την Th1 απόκριση είναι αυξημένη. Ιδιαίτερα αυξημένη είναι η έκκριση ιντερφερόνης-γ (IFN-γ) που είναι η χαρακτηριστική κυτταροκίνη που εκκρίνεται από τα βοηθητικά Τ κύτταρα τύπου 1. Η IFN-γ ενεργοποιεί τα μακροφάγα και δρα συνεργικά με άλλες κυτταροκίνες (όπως ο TNF) στη θανάτωση των μικροβίων. Οι ιντερλευκίνες IL-2 και IL-15, που επίσης υπερεκκρίνονται στη σαρκοείδωση ενισχύουν τον κυτταρικό πολλαπλασιασμό των Τ κυττάρων και ελαττώνουν το ρυθμό απόπτωσης (προγραμματισμένος κυτταρικός θάνατος) τους. Τα CD8+ T κύτταρα που εκφράζουν την IFN-γ συμβάλλουν στη Th1 πόλωση που παρατηρειται στη σαρκοείδωση. Στα ίδια πλαίσια στους πάσχοντες εμφανίζεται αυξημένη παραγωγή του μεταγραφικού παράγοντα STAT1, που ρυθμίζει τη διαφοροποίηση των Th1 κυττάρων. (Όταν μπεί η βιβλιογραφία να αλλαχθεί η σειρά αυτών των ιντερλευκινών για να μη μοιάζει με το αρχικό κείμενο).

Αντίθετα οι ιντερλευκίνες IL-4 και IL-5 των Th2 κυττάρων υποεκκρίνονται. Ομοίως υποεκκρίνονται στον τόπο της φλεγμονής οι περισσότερες χημειοκίνες και οι υποδοχείς χημειοκινών που σχετίζονται με την Th2 άνοση απόκριση. Εξαίρεση, τουλάχιστον για μια υποομάδα ασθενών, αποτελεί η IL-13 που επίσης παράγεται από τα Th2 T λεμφοκύτταρα.

Ο ρόλος των Th17 στη σαρκοείδωση παραμένει αδιευκρίνιστος. Έχει αναφερθεί από ορισμένους συγγραφείς ότι, εκτός από την Th1 πόλωση, τα CD4+ κύτταρα του βρογχοκυψελιδικού εκπλύματος παρουσίαζαν χαρακτηριστικά συμβατά με Th17 πόλωση και πιθανόν τα Th17 Τ κύτταρα συμμετέχουν στο σχηματισμό κοκκιωμάτων. Αντίθετα σε άλλη εργασία βρέθηκε μειωμένη έκφραση του mRNA της IL-17A στα CD4+ βρογχοκυψελιδικά κύτταρα σε πάσχοντες από σαρκοείδωση σε σχέση με φυφυσιολογικούς μάρτυρες. Γενικά όλα τα ως σήμερα γνωστά εργαστηριακά ευρήματα ενισχύουν την άποψη ότι η σαρκοείδωση είναι νόσημα που χαρακτηρίζεται κατά κύριο λόγο από Th1 πόλωση.

Επί πλέον οι κλινικές παρατηρήσεις ενισχύουν την άποψη ότι η Th1 πόλωση είναι τυπικό και παθογενετικό γνώρισμα της σαρκοείδωσης. Η θεραπευτική χρήση βιολογικών παραγόντων που ενισχύουν την Th1 απόκριση, όπως οι IFN-α, IFN-γ και IL-2 σχετίζεται με αυξημένη επίπτωση πρωτοεμφανιζόμενης ή υποτροπιάζουσας σαρκοείδωσης. Το ίδιο έχει παρατηρηθεί με την αποκατάσταση της ανοσίας μετά από χορήγηση εντατικής αντιρετροϊκής θεραπείας (HAART). Τέλος η συσχέτιση της σαρκοείδωσης με την 5q-μυελοδυσπλασία με εξάλειψη γονιδίων που κωδικοποιούν Th2 κυτταροκίνες, όπως η IL-4, ενισχύουν τη σημασία της Th1 πόλωσης στην παθογένεια της σαρκοείδωσης.

Ρόλος του TNF

Ο παράγων νέκρωσης όγκων (TNF) έίναι γνωστός μεσολαβητής σχηματισμού κοκκιωμάτων. Κύτταρα από πνεύμονα ασθενών με σοβαρή ή προϊούσα σαρκοείδωση απελευθερώνουν ex vivo μεγαλύτερες ποσότητες TNF σε σχέση με ασθενείς στους οποίους η νόσοςείναι ανενεργός. Θεραπεία με αναστολείς του TNF σε πάσχοντες από σαρκοείδωση είχε ως αποτέλεσμα βελτίωση της πνευμονικής λειτουργίας και υποχώρηση των εξωπνευμονικών εκδηλώσεων, γεγονός που τεκμηριώνει τη σημασία αυτής της κυτταροκίνης στην παθογένεια της νόσου. Αντίθετα άλλες προφλεγμονώδεις κυτταροκίνες, όπως η IL-1, o MIF και η IL-6, αν και υπερεκκρίνονται, δεν έχουν ξεκάθαρα ενοχοποιηθεί στην παθογένεια της σαρκοείδωσης.

Παράλληλα με την υπερέκκριση προφλεγμονωδών κυτταροκινών σε πάσχοντες από σαρκοείδωση παρατηρείται υπερπαραγωγή από τα κύτταρα του πνεύμονα μεταγραφικών παραγόντων της οικογένειας NFκΒ. Αντίθετα υπάρχει ελαττωμένη παραγωγή του αντιφλεγμονώδους μεταγραφικού παράγοντα PPAR-γ.

Ανοσορρυθμιστικά κύτταρα

Τα Τ ρυθμιστικά κύτταρα (Treg) περιορίζουν την άνοση απόκριση καταστέλλοντας τη λειτουργία τόσο των υπεύθυνων παρουσίασης αντιγόνου κυττάρων όσο και των τελικών Effector T κυττάρων. Μια ομάδα αυτών των φυσικά υπαρχόντων κυττάρων είναι FoxP3 θετικά καταστέλλουν την παραγωγή προφλεγμονωδών κυτταροκινών και αναστέλλουν το σχηματισμό κοκκιωμάτων in vitro. (να βάλω βιβλιογραφια ιδεα μεδικαλ νιουσλεττερ)

Σε ασθενείς με σαρκοείδωση βρέθηκε ότι είναι ελαττωμένος ο αριθμός των FoXP3+ Treg κυττάρων αλλά και η έκφραση του FoXP3 των Τ κυττάρων ειδικά αυτών που απομονώνονται σε υλικό από πνεύμονα. Τα ευρήματα αυτά συνηγορούν στην άποψη ότι η σαρκοείδωση συνοδεύεται από ανεπάρκεια της φυσικής ανοσορρυθμιστικής λειτουργίας, αλλά εξακολουθεί να παραμένει αβέβαιο αν αυτή η ανεπάρκεια παίζει σημαντικό ρόλο στην εμφάνιση της σαρκοειδικής φλεγμονής.

Το αγγειοδραστικό εντερικό πεπτίδιο (VIP) είναι μια πεπτιδική ορμόνη με γνωστή ανοσορρυθμιστική δράση στις χρόνιες φλεγμονές. Η χορήγηση εισπνοών VIP σε ασθενείς με σαρκοείδωση οδήγησε σε βαθμιαία αύξηση του αριθμού των CD4+CD127-CD25+ Treg κυττάρων και σε ελάττωση της παραγωγής TNF από τα κύτταρα του πνεύμονα. Εξ άλλου πειραματικές μελέτες απέδειξαν την ιδιότητα του VIP να μετατρέπει in vitro τα άωρα CD4+CD25- T κύτταρα σε CD4+CD25+FoxP3+ Treg κύτταρα. Οι μελέτες αυτές οδήγησαν τους Prasse et al να προτείνουν την εισπνοή VIP ως μέθοδο θεραπείας πνευμονικών νοσημάτων ανοσολογικής αιτιολογίας μεταξύ των οποίων και της σαρκοείδωσης.

Σε μια ομάδα ασθενών με σαρκοείδωση χωρίς σύνδρομο Löfgen βρέθηκε ελαττωμένος αριθμός NK T κυττάρων στο αίμα, τους λεμφαδένες και τον πνευμονικό ιστό. Το αποτέλεσμα οδήγησε τους συγγραφείς να διατυπώσουν την άποψη ότι η ανεπάρκεια ΝΚ Τ κυττάρων συμβάλλει στην εμφάνιση χρόνιας ενεργού φυματίωσης.

Συμφυής ανοσία

Ο ρόλος της συμφυούς ανοσίας στην παθογένεια της σαρκοείδωσης έχει ελάχιστα μελετηθεί με εξαίρεση την ούτως καλούμενη κατάσταση πρώτης απόκρισης (first-responder status) της συμφυούς άνοσης απόκρισης στην κάκωση ή τη λοίμωξη και τη λειτουργία της ρύθμισης της προσαρμοζόμενης ανοσίας. Υπάρχει η άποψη πως τα δενδριτικά κύτταρα παίζουν κεντρικό ρόλο στην παθογένεια της σαρκοείδωσης αλλά τα υπάρχοντα στοιχεία που στηρίζουν αυτή την ιδέα είναι περιορισμένα. Υπάρχουν αρκετές μελέτες που δείχνουν πως οι υποδοχείς TLR εμπλέκονται στη ρύθμιση της συμφυούς άνοσης απόκρισης σε ασθενείς με σαρκοείδωση. Σε μια μελέτη βρέθηκε πως ο πολυμορφισμός των TLR2 συνδέεται με αυξημένη έκφραση των προφλεγμονωδών κυτταροκινών TNF, IL-12 και IL-6 στα μονοκύτταρα του αίματος ασθενών με σαρκοείδωση. Σε άλλη εργασία οι συγγραφείς του άρθρου βρήκαν ότι η διέγερση των TLR2 με αμυλοειδές Α του ορού (SAA) προάγει την παραγωγή TNF.

Αν και αρκετές μελέτες δείχνουν πως η συμφυής άνοση απόκριση έχει κρίσιμη θέση στην ανοσοπαθογένεια της σαρκοείδωσης, οι μηχανισμοί δεν έχουν σαφώς διευκρινιστεί.

Μηχανισμοί της ίνωσης

Το δυσάρεστο κλινικό αποτέλεσμα της κοκκιωματώδους φλεγμονής στη σαρκοείδωση είναι ότι καταλήγει σε ίνωση του πνεύμονα, της καρδιάς και του ήπατος. Οι μηχανισμοί που συμβάλλουν στην ινωτική κατάληξη δεν είναι, αν μάλιστα λάβουμε υπόψη πως η IFN-γ που απελευθερώνεται στα σημεία της κοκκιωματώδους φλεγμονής, δρα ανασταλτικά στον πολλαπλασιασμό των ινοβλαστών και την εναπόθεση διάμεσης θεμέλιας ουσίας (κολλαγόνου). Αντίθετα άλλες κυτταροκίνες όπως οι TGF-β, IGF-1 και μεταλλοπρωτεϊνάσες που εκκρίνονται στα σημεία σαρκοειδικής φλεγμονής επάγουν την ινωτική διεργασία. Υπάρχουν ενδείξεις πως σε ασθενείς με ίνωση από σαρκοείδωση τα κυψελιδικά μακροφάγα εκφράζουν ένα εναλλακτικό Μ2 φαινότυπο που χαρακτηρίζεται από αυξημένη έκκριση χημειοκινών, όπως η CCL-18, που προάγει την αναδιαμόρφωση των αεραγωγών ευνοώντας την ίνωση (εδώ να βάλω βιβλιογραφία από το ιδεα μεδικαλ).

Με δεδομένο την έλλειψη Th2 κυττάρων που εκφράζουν την IL-4, έχει διατυπωθεί η άποψη ότι ίσως οι ιντερλευκίνες IL-10 και IL-13 προάγουν τη διαφοροποίηση των μακροφάγων σε προϊνωτικό φαινότυπο.

Είναι φανερό ότι πρέπει να εντατικοποιηθεί η έρευνα όσον αφορά στους σημαντικούς μηχανισμούς ίνωσης στη σαρκοείδωση ώστε να προληφθεί η τελική ίνωση.

Summary

Immunology of Methods for limiting aluminium toxicitysarcoidosis. Anthony Papaconstantinou

Sarcoidosis is a multisystem inflammatory diseaseAluminium has been widely used during the last two centuries in packaging materials, building materials, paints, cosmetics, cookware and medicines. However, there are findings showing that its concentration in the human body is associated with diseases of the nervous tissue (Alzheimer's, autism, etc.) as well as with breast cancer. The present article analyzes the methods for limiting the toxicity of aluminium and places particular emphasis on the use of zeolite and other chelating agents.

characterized by noncaseating granulomas. The disease most commonly affects the lungs, lymph nodes, eyes and skin. Immunologic hallmarks of the disease include highly polarized expression of cytokines produced by Th1 cells and TNF at sites of inflammation. By contrast cytokines released by Th2 cells are downregulated. The role of Treg cells as well as innate immune mechanisms remains uncertain. Finally, mMore research effort is necessary to define the mechanisms of fibrosis in sarcoidosisa.

Περίληψη

Η σαρκοείδωση είναι πολυσυστηματική φλεγμονώδης νόσος, που χαρακτηρίζεται από σχηματισμό κοκκιωμάτων χωρίς κεντρική τυροειδοποίηση. Η νόσος προσβάλλει συχνότερα τους πνεύμονες, τους λεμφαδένες, τους οφθαλμούς και το δέρμα. Στα ιδιαίτερα ανοσολογικά χαρακτηριστικά της νόσου περιλαμβάνεται η έντονη πόλωση στην παραγωγή κυτταροκινών των Th1 κυττάρων και TNF στα σημεία της φλεγμονής. Αντίθετα είναι μειωμένες οι κυτταροκίνες που απελευθερώνονται από τα Th2

Βιβλιογραφία

Becaria A, Campbell A, Bondy SC. Aluminum as a toxicant. Toxicol Ind Health, 2002, 18(7): 309-320. (Abstract)

El-Demerdash Antioxidant effect of vitamin E and selenium on lipid peroxidation, enzyme activities and biochemical parameters in rats exposed to aluminium J Trace Elem Med Biol. 2004;18(1):113-21 (Abstract).

Karabahtsis E. Zeolite: Investigation of the effectiveness and safety as an oral chelating agent for heavy metals. A comparison between different commercially available preparations. 2012, https://doi.org/10.1186/ISRCTN12861674

McLachlan DRC, Kruck TP, Lukiw WJ, Krishnan SS. Would decreased aluminum ingestion reduce the incidence of Alzheimer's disease? CMAJ. 1991, 145(7): 793–804. (Full text)

Mold M, Umar D, King A, Exley C. Aluminium in brain tissue in autism. J Trace Elem Med Biol, 2018, 46:76-82 (Full text)

Pineau A, Fauconneau B, Sappino AP et al If exposure to aluminium in antiperspirants presents health risks, its content should be reduced. J Trace Elem Med Biol, 2014, 28(2):147-50. doi: 10.1016/j.jtemb.2013.12.002. (Abstract)

Rondeau V, Gadda HJ, Commenges D et al Aluminum and silica in drinking water and the risk of Alzheimer's disease or cognitive decline: findings from 15-year follow-up of the PAQUID cohort. Am J Epidemiol, 2009, 169(4):489–496 doi: 10.1093/aje/kwn348. (Full text)

Shaw CA, Li Y, Tomljenovic. Administration of aluminium to neonatal mice in vaccine-relevant amounts is associated with adverse long term neurological outcomes. J Inorg Biochem, 2013;128:237-44. doi: 10.1016/j.jinorgbio.2013.07.022. (Abstract)

Σπυράκου-Παπακωνσταντίνου Ο. Προσωπική επικοινωνία, 2019.

World Health Organization (WHO). Aluminium in Trace elements in human nutrition and health, 1996, 221-223, WHO, Geneva

Zeager M, Woolf AD, Goldman RH. Wide variation in reference values for aluminium levels in children. Pediatrics, 2012, 129:e142. doi: 10.1542/peds. 2010-3481 (Abstract)

Van de Kamer JH, ten Bokkel Huinink H, Weijers HA. Rapid method for the determination of fat in feces. J Biol Chem. 1949, 177:347-355.

Walters MP, Kelleher J, Gilbert J, Littlewood JM. Clinical monitoring of steatorrhea in cystic fibrosis. Arch Dis Child 1990, 65:99-102 (Full text)

► Επιστροφή στην πρώτη σελίδα του IDEA Medical Newsletter

Προειδοποίηση

Το περιεχόμενο του IDEA MEDICAL NEWSLETTER είναι επιστημονικό και απευθύνεται σε γιατρούς και λοιπούς επαγγελματίες υγείας. Σε καμιά περίπτωση δεν πρέπει να χρησιμοποιηθεί από πρόσωπα που δεν έχουν τα προσόντα νόμιμης άσκησης του ιατρικού επαγγέλματος για οποιαδήποτε θεραπευτική ή διαγνωστική εφαρμογή.